【学术前沿】打造智能CAR-T细胞疗法：克服当前挑战的途径 | Cell Press 青促会述评

过继性细胞免疫治疗（adoptive cell immunotherapy，ACT）是一种极有应用前景的革命性癌症治疗新方法，通过人工改造的免疫细胞回输入患者体内实现杀死肿瘤细胞的目的。过继性细胞既能执行传统疗法的肿瘤特异杀伤功能，又可以影响复杂的肿瘤微环境。这类细胞通过肿瘤微环境的变化能够动态地做出反应和决策，不但通过产生稳态和促炎细胞因子来直接杀死癌细胞，而且可以启动一系列连锁反应，调动和协调内源性免疫系统。作为最具代表性的过继性细胞产品，嵌合抗原受体-T 细胞（Chimeric antigen receptor T cell, CAR-T）尽管在多种血液恶性肿瘤中展示出了显著的疗效，但目前没有展现出足够的多功能性来有效根除大多数癌症。这种癌症治疗方法面临着生物学和实践应用方面的诸多挑战，包括治疗耐受性、副作用和毒性反应、个体差异大、生产细胞成本高、适应症局限、长期疗效和持续性监测。这些方面一起导致了CAR-T细胞的应用潜力和实际效果之间的差距。进一步发展 CAR-T 取决于我们如何有效地解决这种新兴治疗范式所需的实践性和生物学要求。尽管有许多创新的技术解决方案可用于使人体免疫细胞更好地对抗癌细胞，但目前尚缺乏有关这些有效途径的系统性概述。

以Cai Q和Marincola FM为主的研究组调研了CAR-T细胞治疗相关基础和临床研究领域的最新进展，总结概述了最能克服这些挑战的潜在途径。针对实践性的要求，作者在总结所有必要的方面基础上，重点介绍了旨在改善 CAR-T 细胞的工艺开发和制造过程的两个过程，一个是自动化简化制造CAR-T细胞产品，另一个是寻找替代细胞类型。针对生物学的要求，作者讨论了改善CAR-T细胞的抗原识别特异性、增加其生物活性和在肿瘤中的持久性以及克服免疫抑制的策略。这些策略包括：（1）优化单个CAR对靶点的结合亲和力和多个CAR对靶点的复合亲和力，实现最佳特异性的肿瘤识别；（2）改变细胞制备过程、细胞工程方法，来延长产品的T记忆干细胞样状态；（3）增强细胞克服不利代谢和免疫抑制条件的能力。作者进一步讨论了实现这些策略的技术解决方案，主要分为四种：（1）通过合成生物学调整抗原识别的特异性、保持其干性和调节肿瘤微环境来改善CAR-T细胞产品；（2）通过依赖场景的适应性精准调节CAR-T细胞的功能，将它们引导到特定的时空坐标；（3）通过多重基因控制，实现在绕过功能失调倾向性的同时提高原始T细胞的治疗能力；（4）开发能够引入大型负载能力携带足够的基因信息的系统，超越当前的信号传递系统限制。最后，作者提出汇集上述各种功能需要跨学术和商业实体的合作，并提出了可能的合作模式。

由于许多有效的过继性细胞治疗所需条件对大多数癌症都是共通的，本文概述的CAR-T细胞相关内容可能会对其他过继性细胞产品和更多类型癌症的治疗产生更广泛的影响。