中国CAR-T细胞治疗：快速崛起，前景光明
国际知名刊物《柳叶刀-血液病学》（The Lancet Haematology，IF=30.153）刊登了三篇关于细胞治疗的评论性综述，阐述细胞治疗在中国的应用进展。
嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著的成功。首次开展抗CD20 CAR-T细胞治疗的临床试验以来，CAR-T细胞治疗临床试验大量增长，中国研究人员在产品开发和临床前研究方面取得重要进展。
● 中国临床试验
中国已注册了714项CAR-T细胞治疗的临床研究，其中510项ClinicalTrials.gov试验，204项中国临床试验注册试验（图1）。CAR-T细胞治疗的研究中心主要位于中国东部沿海经济城市。CAR-T细胞治疗在中国被最广泛地应用于血液系统恶性肿瘤，特别是B系恶性肿瘤。此外，中国的调查人员也有积极扩展CAR-T细胞适用恶性疾病以外的临床环境，如自身免疫性疾病、传染性疾病和phems综合症。
图1 中国与美国的CAR-T细胞治疗临床试验范围和分布
● 中国新药应用研究
迄今为止，来自32家中国生物制药公司的73种CAR-T细胞相关的研究新药应用这些公司已提交给中国国家药品监督管理局（NMPA），其中36种被批准用于人体临床试验。急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤是CAR-T细胞正在测试的最常见的适应症之一。两种抗CD19 CAR-T细胞产品，阿基仑赛和瑞基奥仑赛，治疗复发或难治性大b细胞淋巴瘤，分别于6月和7月通过NMPA检查，目前已商业化用于患者。
● 积极的政策和法规刺激CAR-T细胞治疗
在《中华人民共和国经济社会发展十三五”》中，中国政府提出了扩大基因组学和其他生物技术在生物医学研究领域的应用。在国家一级政策的指导下，有关部门发布了行动法规，以促进细胞疗法的发展。
● CAR-T细胞治疗的发展，有足够的资本支持
自国务院关于药品、医疗器械审批流程改革的意见发表以来，中国生物技术产业开始迅速开发CAR-T细胞产品，资金不断增加。中国细胞治疗公司累计筹集了237亿美元的资金，复合年增长率为45%，有109笔公开宣布的金融交易。
图2 中国CAR-T细胞治疗的资金支持和企业发展
● 庞大的患者基础和快速增长的临床试验系统
中国拥有14.13亿人口，是全球最大的患者集体。在过去的15年里，患者对临床试验的认识不断增加，患者的参与也在增加。根据Informa制药情报试验数据库，中国的全球临床试验份额从14%（13582中的1875）增长到26%（13992中的3641）。
● 新的靶点
在注册的中国临床研究中，对于血液系统恶性肿瘤，CD19仍然是主要靶点，其次是CD22和BCMA。联合治疗策略和多靶点CAR-T细胞治疗经常以CD19、CD20、CD22和BCMA为靶点。
在急性髓系白血病中，创新的双靶向的抗CLL1-CD33 CAR-T细胞显示出阳性疗效。在T细胞来源的血液系统恶性肿瘤的治疗方面CD5和CD7新靶点的转化为临床治疗提供新方案。实体肿瘤中，CAR-T细胞治疗的作用仍有待探索，但新的靶点正在出现，如GPC3和Claudin18.2。CAR-T细胞应用于非恶性疾病，如用于系统性红斑狼疮的抗CD19-BCMA CAR-T细胞，以及用于艾滋病患者的靶向Hiv-1gp120的CAR-T细胞。
● 增强功能
①中国科学家设计具有共刺激的第三代CAR来改进CAR-T细胞，增强抗白血病作用；
②阻断免疫检查点受体方面取得的进展；
③各种其他的生化修饰来增加CAR-T细胞的抗肿瘤特性；
④对药物和CAR-T细胞组合策略的研究；
⑤新的体外培养方案；
⑥鸡尾酒CAR-T细胞治疗。
● 精确调节
FITC-HM-3双功能分子（FHBM）提高CAR-T细胞区分肿瘤细胞和正常细胞的能力，而且能够控制它们的活性和细胞毒性。FITC−叶酸偶联物作为中间开关可以降低毒性和增加CAR-T细胞治疗肺癌的疗效。使用含有iCasp9自杀基因的抗CD19 CAR-T细胞使研究人员能够消除异常激活的CAR-T细胞。
● 异基因CAR-T细胞治疗
异体HSCT供体来源的CAR-T细胞接收来自T细胞受体的激活信号，靶向异体抗原和来自白血病细胞上抗原的信号。与自体CAR-T细胞相比，这种双重信号通路提高了抗白血病的疗效。
● 多能干细胞来源的细胞治疗
ipsc衍生的抗CD19 CAR诱导的T细胞具有诱导免疫反应的完整功能。从人类多能干细胞可生成更多功能性的嗜酸性粒细胞，并在肿瘤模型中显示出杀肿瘤能力。
图3 中国CAR-T细胞治疗的进展
资料来源：
https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(22)00291-5/fulltext
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