一文读懂CAR-T、CAR-NK、CAR-M等免疫细胞疗法各自优势及区别

免疫疗法的出现，让人们看到了攻克癌症的希望。在过去的十年中，免疫疗法已经成为癌症研究最热门的领域之一，从根本上改变了许多患者对疾病的治疗方式，它既让肿瘤患者看到了“治愈”的希望，也让肿瘤治疗步入全新的时代。

对于免疫疗法的研究，科学家从未停止脚步，除了大家熟知的免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1，细胞免疫疗法近年来也在国际舞台上大放异彩。特别是CAR-T细胞治疗在血液恶性肿瘤中取得了令人振奋的疗效。鉴于CAR-T的成功，将CAR工程技术沿袭用于其他类型免疫细胞的工程化改造引起了研究者极大的兴趣，由此衍生了CAR-NK、CAR-M、CAR-NKT、CAR-γδT、CAR-Treg等一系列以CAR技术为核心的新型免疫细胞疗法，今天，我们就一起来了解一下。

五代CAR的发展

CAR-T

CAR-T是一种使用患者自身免疫系统细胞的癌症治疗方法，这些免疫细胞被称为T cells（T细胞），这些T细胞通过基因编辑之后能够更好地识别和杀死患者的癌细胞。

T细胞需要在实验室中进行基因工程改造，然后大量扩增并回输给患者。这种类型的治疗转移使得免疫系统得以重建并且能够立即杀死患者的癌细胞。CAR代表嵌合抗原受体，代表T细胞的基因工程部分。T 细胞的 CAR部分是含有允许T细胞存储识别特定癌细胞的蛋白质以及使得T细胞被高度激活以杀死癌细胞。一旦进入体内，CAR-T细胞可以进一步持续性大量扩增，进而控制肿瘤并可能防止肿瘤复发。

1.能以非 MHC 限制性的方式识别和杀伤肿瘤细胞，靶向性克服免疫逃逸。

2.活细胞能够在患者体内增殖，长期治疗。

3.通常仅须单次给药，减少给药频率。

4.特异性高，可以更好地消灭拥有特定肿瘤相关抗原的癌细胞。

1.对实体瘤治疗的疗效不佳。

2.大多数的CAR-T疗法需要自体过继细胞移植，因为除非处理HLA屏障，否则异基因T细胞可能导致移植物抗宿主病（GVHD）。

3.CAR-T细胞免疫治疗可能会产生一些副作用，对患者的生命造成危害，如细胞因子释放综合征。

4.自体CAR-T细胞治疗周期较长。

5.患者在单采前必须进行两周的不治疗，以确保其在生产过程中具有足够的细胞数量和活力。

CAR-NK

目前，CAR-NK细胞疗法的研究/临床开发热度仅次于CAR-T，在临床方面也已经取得了突破性进展。

较于T细胞，NK细胞作为CAR改造的效应细胞具有很多优良特性。来自异体NK细胞不会引起移植物抗宿主反应（GVHD），这已在许多临床试验中得到证实。NK细胞不分泌引起细胞因子释放综合征的炎症因子，如IL-1、IL-6。CAR-NK细胞除了CAR介导的靶向杀伤之外，还可以通过NK细胞自身抗肿瘤的特性，识别并杀伤CAR靶标下调或缺失的肿瘤细胞，提高免疫治疗效果。

1.异体CAR-NK细胞不会引起移植物抗宿主病。

2.CAR-NK细胞因不分泌炎症因子 (如IL1、IL6) 一般不诱发细胞因子风暴。

3.CAR-NK细胞具备更多的肿瘤杀伤途径，如执行细胞脱粒、激活凋亡途径和介导ADCC的功能。

4.CAR-NK细胞在体内存活周期短，不易产生长期的毒副作用。

5.对实体肿瘤治疗具有明显优势，因为实体肿瘤对非修饰的NK细胞会表现出不同程度的耐受性，但对抗原依赖型CAR-NK细胞敏感。

CAR-M

CAR修饰的巨噬细胞(CAR-M)被认为是一种有前途的细胞类型。与CAR-T和CAR-NK细胞相似，CAR-M细胞由识别特定肿瘤抗原的细胞外信号传导域、跨膜区域和细胞内激活信号区域组成。目前，对细胞外信号域的研究主要几种在几种常见的肿瘤靶点，如CD19和HER2。CAR-M以巨噬细胞为中心，需要从患者自身提取巨噬细胞，通过基因工程方法将CAR引入巨噬细胞，最终实现肿瘤杀伤。

相对于T细胞和NK细胞等免疫细胞，巨噬细胞可能在免疫抑制性微环境中更容易浸润肿瘤，为肿瘤免疫治疗提供了新的机会，近年来越来越多的研究人员和投资者关注到该领域。

1.由于肿瘤细胞周围基质形成的物理屏障，T细胞不能进入肿瘤环境，或者浸润后由于免疫抑制无法发挥效应；而巨噬细胞可以明显地侵入肿瘤环境中。TAM在肿瘤侵袭、转移、免疫抑制和血管生成中起着重要作用。CAR-M能降低TAM的比例，影响TAM的细胞表型，对肿瘤的治疗有积极作用。

2.CAR-M除了具有吞噬肿瘤细胞的作用外，还具有促进抗原提呈能力和增强T细胞杀伤的作用。

3.与CAR-T相比，CAR-M的循环时间有限，非肿瘤靶向毒性较小。

1.细胞数量的限制：无论是在体外还是在体内注射后，巨噬细胞都不会增殖。患者只能接受有限数量的巨噬细胞，这可能会影响治疗效果。

2.与巨噬细胞在体内的迁移特性有关：注射后，外源性巨噬细胞通过肺部，然后大部分留在肝脏，不利于癌症的治疗。

3.复杂的肿瘤微环境。尽管CAR-M在小鼠模型中取得了很好的效果，但人类实际的肿瘤微环境要比动物模型复杂得多。

4.由于肿瘤细胞的高度异质性，靶抗原的表达可能不够。

CAR-NKT

事实上，利用NKT细胞（自然杀伤性T细胞）来开发细胞免疫疗法并不是一种新的概念，在CAR-NKT以前，NKT作为一种过继细胞疗法在临床显示出了疗效。

NKT细胞可通过两大途径获得有效的抗肿瘤免疫：直接溶解肿瘤细胞，作为抗肿瘤效应细胞直接发挥抗肿瘤作用。NKT细胞可通过Fas/FasL途径、释放穿孔素、颗粒酶B和肿瘤坏死因子α相关的凋亡诱导配体等途径直接杀伤表达CD1d表达的肿瘤细胞。通过启动Th1细胞因子级联反应来招募和激活其他固有和适应性免疫细胞，间接发挥抗肿瘤作用。除了直接杀伤肿瘤外，NKT细胞激活后可分泌多种细胞因子和激活大量的免疫细胞来间接发挥抗肿瘤免疫作用。

有了CAR技术以后，把这种稀有、但又强大的免疫细胞广泛利用起来治疗肿瘤成为可能。激活后的NKT细胞在快速而持久地增强抗肿瘤活性方面具有明显的的优势。因此，对免疫治疗耐药癌症患者来说，NKT细胞疗法可能是一个很好的治疗选择。

CAR-γδT疗法、CAR-Treg疗法

除了上述基于CAR技术的细胞免疫疗法外，还有CAR-γδT疗法和CAR-Treg疗法等，此处就不再赘述。

CAR-γδT疗法：γδT细胞同样也是介于适应性免疫和固有免疫之间的一类T细胞，占外周血T淋巴细胞的1%~5%，主要分布在黏膜和上皮组织中。将γδT细胞改造成CAR-γδT细胞，使其能够精准地识别特异性抗原，高效杀死肿瘤细胞，利用γδT细胞特性或许可以挑战实体瘤的治疗。

CAR-Treg疗法：Treg细胞是一群具有负调节机体免疫反应的T细胞，起着维持自身耐受和避免免疫反应过度损伤机体的作用，同时也参与肿瘤细胞逃避机体免疫监视。不同于以上几种针对肿瘤的CAR-免疫细胞疗法，CAR-Treg旨在针对自身免疫病，主要是抑制自身免疫反应。

CAR技术的问世为肿瘤免疫治疗打开了一扇全新的大门。CAR-T在血液瘤中已经取得了成功，但是在攻克实体瘤方面举步维艰。因此，业界已经意识到发挥CAR技术更大的价值不能单单止步于对T细胞的改造上，唤醒NK、巨噬细胞、NKT、γδT、Treg等这些免疫细胞的抗肿瘤疗效同样值得重视。

以CAR技术为核心的新型免疫细胞疗法的出现凸显了这项技术的灵活性和可延展性，为整个细胞治疗行业的发展带来更多突破可能。而我们要做的，就是在健康时存储下自己的年轻、活力的免疫细胞，为自己的未来，做好生命的备份，给予未来更多的希望与可能。