《自然》连续发文!下一代CAR-T不只是治疗癌症，在衰老、慢性感染等领域也大有用处

随着医学技术的发展，CAR-T细胞免疫疗法越来越多的出现在大众的视野。作为近年来免疫治疗最火热的一种，CAR-T疗法已经为许多患有无法治疗的血液系统恶性肿瘤的患者带来了新生机。这些结果推动了CAR-T疗法在整个肿瘤学领域的应用。

CAR-T疗法的发展受到整个医学界及学术界的关注。近期，Nature杂志及其子刊相继发文，阐述了CAR-T免疫细胞治疗的前景。

今年7月，Nature杂志发文表示，来自临床和临床前研究的证据强调了CAR - T疗法在肿瘤以外的应用潜力，比如在治疗自身免疫、慢性感染、心脏纤维化、衰老相关疾病和其他疾病方面的潜力。

2023年9月， Nature子刊“nature reviews drug discovery”上发表了一篇影响因子为120.1（Q1 IF=120.1），名为“The next-generation CAR-T therapy landscape”的研究报告[1]，系统阐述了下一代CAR-T疗法的治疗前景。

下一代CAR-T疗法除了治疗血液系统恶性肿瘤以外，还将应用于其他肿瘤甚至非肿瘤性疾病，通过对CAR组件的更新改造，CAR-T疗法的相关毒性（如细胞因子释放综合征 (CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等事件）也正在得到缓解。

CAR-T疗法的基础原理是将 T 细胞的效力与抗体的特异性结合起来，以精确杀死患病细胞。如下图所示，CAR 的组件包括构成单链可变片段 (scFv) 的可变轻链 (VL) 和可变重链 (VH)，而这些组件就相当于一个“定位导航”一样帮助T细胞这个“武器”对肿瘤细胞进行“精准打击”，从而起到抗肿瘤的效果[2]。

（图片来自参考文献2）

与传统疗法相比，CAR 的内在特异性是其的天然优势，单个 CAR-T细胞还可以呈指数级扩增并杀死数百甚至数千个肿瘤靶细胞。

2023年7月13日，Caribou Biosciences报告了使用CB-010（一种异基因抗 CD19 CAR-T 细胞疗法）治疗16位B 细胞非霍奇金氏淋巴瘤(B-NHL)患者[5]。结果如下图所示，在给予单剂量CAR-T细胞后，治疗效果达到94% 的有效率；69% 的患者达到完全缓解(CR)；44% 的患者在≥6个月时有 CR;24个月是迄今为止保持 CR 最长的；对于大 B 细胞淋巴瘤(LBCL)患者亚组，观察到90% 的 ORR；70%达到 CR；50%在≥6个月时有 CR; 18个月是迄今为止保持的最长 CR。

（图片来自参考文献5）

目前，随着CAR组件的不断改进优化，有关CAR-T疗法的临床研究越来越多，美国食品和药物管理局 (FDA)也批准了CAR-T疗法用于治疗一些血液癌症。

一些早期结果表明，CAR-T疗法的下一个进展可能是在癌症以外的领域，如下图所示[2]，CAR-T疗法可能在自身免疫病（系统性红斑狼疮、寻常型天疱疮、多发性硬化、多发性硬化症、1型糖尿病、哮喘）、纤维化疾病（心脏、肝脏、肺以及肾脏纤维化）、衰老相关疾病（肝脏纤维化、实体瘤、动脉粥样硬化、自然衰老）、感染性疾病（艾滋病、乙肝、丙肝、肺结核）等领域有着广泛应用潜力。

（图片来自参考文献2）

在大致了解完CAR-T疗法的抗肿瘤原理后，我们可以充分理解对于肿瘤来说，一套“带有导航”的武器是多么地重要。但是尽管CAR-T疗法在对某些肿瘤已经起到了变革性的疗效，其在实体瘤中所带来的局限性和挑战也是不可忽视的。短时间内高水平的CAR-T细胞扩增和靶细胞杀伤可能导致细胞因子释放综合征 (CRS), 严重的CRS患者可能会出现高烧、低血压甚至多器官衰竭[4]。

（图片来自参考文献4）

CAR-T疗法另一个局限性的主要来源是“靶向、非肿瘤毒性”以及肿瘤免疫抑制坏境。如图所示，这种情况通常出现在目标肿瘤细胞存在于重要组织或者实体瘤之中。简单来说就是，一方面CAR-T细胞这种“武器”可能会对正常组织造成损害，严重时可导致多器官功能衰竭甚至死亡的发生；另一方面，肿瘤为自己建立起了“一道围墙”，目前的许多“武器”还无法“打破围墙”直击“敌人”。

（图片来自参考文献2）

为了解决上述所提及的局限性，研究者们正在通过改进化疗和治疗管理方案使得相关毒性得以缓解。同时，有关CAR-T细胞构建工艺也在进一步优化，例如缩短工程 T 细胞的交付周期从几周到几天等等。

此外，下一代 CAR-T 疗法也正在设计之中，如下图所示，下一代疗法将采用细胞来源和工程方法两种途径，从患者衍生的(自体)细胞出发，应用基因组编辑和合成生物学工具来赋予 CAR-T 疗法活性的时间以及强度，使得CAR-T细胞最终在原位递送，这样就能很好地解决给药安全性及有效性的问题。

（图片来自参考文献1）